Atuar como tropa de elite – Observador

Olá, bem-vindos ao “Curiosamente”, podcast cheio de ciência microscópica, onde convidamos uma figura pública para fazer perguntas aos cientistas do Instituto Gulbenkian de Medicina Molecular, GIMM. Hoje, o ator Tiago Castro. Olá, Tiago.

Olá, como estão?

Cheio de dúvidas e curiosidade.

Certamente, claro que sim. Aliás, eu sou marido de uma sobrevivente oncológica, por isso, para mim hoje é um privilégio poder estar aqui e poder fazer estas perguntas, porque a curiosidade é muita. Há 10 anos que estamos juntos e muitos são os episódios, as conferências das quais eu já partilhei, mas nunca assim com esta oportunidade de estar frente a frente.

Muito bem. Hoje vamos falar sobre câncer, ou melhor, sobre uma determinada forma de luta contra o câncer. Neste “Curiosamente”, temos conosco Bruno Silva Santos, Group Leader no GIMM. Viva, Bruno.

Olá, prazer.

O seu trabalho de investigação foca-se na forma como o sistema imunitário do nosso corpo pode ser usado como uma arma contra o câncer. Explique-nos como.

Muito bem. O nosso sistema imunitário são conjuntos de glóbulos brancos que nós temos em circulação no nosso sangue, e eles são altamente especializados a combater infecções, por isso temos vacinas contra vírus, bactérias, parasitas, mas também têm esta capacidade de destruir células tumorais. E por isso nós trabalhamos neste acordar do sistema imunitário dos doentes, naturalmente, para combater o câncer que entretanto se desenvolveu no seu corpo. E em particular no meu laboratório, nós fazemos o que se chama terapia celular, isto é, tiramos células do sangue e expandimos, multiplicamos no laboratório para termos milhões de células capazes de destruir o tumor, que em muitos casos é grande, agressivo e que precisa, portanto, de um exército altamente especializado.

Portanto, vocês são um multiplicador de exércitos.

Sim. Conseguimos fazer um exército cada vez maior e cada vez mais potente.

Portanto, no fundo, o melhor aliado contra o câncer somos nós próprios. Certo? O nosso sistema imunitário. Depois de tantos anos a estudá-lo, o que é que ainda mais o fascina no corpo humano?

A pergunta que me fascina mais é exatamente como é que estas células, já agora as células que nós trabalhamos chamamos linfócitos T, são células T. O T vem de timo, que é o órgão onde elas são produzidas no nosso organismo. Mas a pergunta que mais me fascina é como é que elas distinguem o câncer, neste caso, de um tecido saudável. Porque se nós pensarmos, um tumor, seja em que órgão for, ele desenvolve-se com células nossas, do nosso corpo. E o nosso sistema imunitário e estes linfócitos T têm que ser muito capazes de distinguir a célula tumoral e destruí-la, mas poupar as células saudáveis ao lado, que são essenciais à vida. Por exemplo, o câncer do pulmão, que é o câncer que mata mais gente ainda à escala mundial, nós temos um tumor no pulmão, que é um órgão essencial. Se não respirarmos, morremos. E então os linfócitos T têm que destruir o tumor e poupar todas as células do epitélio pulmonar, que são essenciais à atividade de respirarmos. E isto, esta distinção do que é aberrante, do que é absolutamente normal e que deve ser tolerado, é fascinante e muito complexo.

Bruno, como é que decidiu, escolheu, percebeu, descobriu que o caminho de luta contra o câncer passava por este tipo de glóbulo branco, os linfócitos T gamma delta? É isso?

Gamma delta, exato. Temos estas letras gregas para complicarem a conversa, mas de facto, eu treinei em Londres com a pessoa que descobriu estes linfócitos T gamma delta. Ele chama-se Adrian Hayday, é inglês, e descobriu estas células nos Estados Unidos, estava a treinar nos Estados Unidos em 1984. E quando eu fui treinar com ele em 2002, ele tinha publicado um artigo no ano anterior a mostrar que estas células no ratinho, protegiam o ratinho contra tumores. E, portanto, ele tinha feito o ensaio com tumores cutâneos aplicados no ratinho e tinha visto ratinhos sem estes linfócitos T gamma delta, desenvolviam muito mais tumores, a diferença era gigante. Só para dar uma ideia, os ratinhos saudáveis tinham 15 vezes menos tumores, em termos de número e volume do tumor, do que os ratinhos sem estas células gamma delta. Ele fez todo esse trabalho em ratinho e eu pensei que gostava de ver se as células humanas, porque nós humanos temos este mesmo subtipo de linfócito T que os ratinhos têm, se as células humanas podiam ser manipuladas para fazer uma imunoterapia para doentes com câncer. Humanos, portanto, em vez de ser os ratos.

E são.

E são capazes. Portanto, foi isso quando eu montei o meu laboratório, na altura IMM, agora parte do GIMM. O que nós fizemos foi desenvolver um processo, que neste caso demora duas semanas, para tirarmos os linfócitos T, os tais gamma delta, que são muito raros no sangue humano, e multiplicá-los, porque cada célula que nós tiramos do sangue, produzimos mil células iguais. E então, por este fator de multiplicação de mil, nós temos finalmente milhões de células que podemos usar para tratar doentes. Antes deste processo, foi o grande desenvolvimento que nós tivemos no nosso laboratório em 2010, era impossível ambicionarmos termos uma imunoterapia focada nestes tais linfócitos T gamma delta.

Muito bem, explicado o processo, está toda gente a fazer esta pergunta: que resultados é que já conseguiram até agora e se este poderá ser o caminho para a descoberta, por exemplo, de uma vacina contra o câncer.

Muito bem. Portanto, o que nós fizemos foi, depois de termos este processo, já agora, este processo demorou-nos dois anos a descobrir como otimizá-lo. O que nós fizemos foi testar as células finais após as duas semanas de multiplicação contra vários tipos de câncer. Leucemias e outros cancros do sangue, mas também cancros ditos sólidos, como o câncer colorretal, que, na verdade, em Portugal, é o câncer que mata mais pessoas em Portugal, à frente do câncer do pulmão. E portanto, nós acabamos por fazer uma série de ensaios no laboratório e também em modelos animais. Voltamos aos ratinhos, mas com células humanas. Quer o tumor é humano, quer os linfócitos T gamma delta que usamos para tratar são humanos, simplesmente estão no ratinho para ter um ambiente vivo, onde o tumor se pode alojar e pode tentar fugir ao sistema imunitário, ao mesmo tempo que nós tratamos com os tais linfócitos T gamma delta. E mostrámos que as nossas células eram capazes de controlar e impedir que o tumor alastrasse, disseminasse. E os resultados foram tão positivos que as nossas células já estão em ensaios clínicos, em doentes com câncer nos Estados Unidos, neste caso, com um tipo de leucemia, de um câncer do sangue, e os resultados que vão sair este ano vão mostrar que as nossas células são seguras, as células humanas, podem ser dadas naqueles números muito elevados com segurança a doentes oncológicos, e por isso nós podemos agora até fazer outra coisa, que é aumentar a potência das células, já que elas são seguras, para tentar controlar os cancros mais agressivos.

Boa, a vacina vem aí?

A vacina. A palavra vacina muitas vezes cria a expectativa de prevenir, não é? Porque nós quando vacinamos contra o sarampo, queremos evitar ter sarampo. E contra o câncer é um problema grave, porque que câncer queremos prevenir? Cada câncer é uma doença e cada subtipo de câncer são uma data doenças. Por isso é muito difícil ter uma vacina universal para o câncer. Vai sempre ser uma vacina personalizada. Ou seja, se houver uma história hereditária de um tipo de câncer, por exemplo, câncer da mama numa família em que há mutações, aí, sim, podemos pensar em vacinas, claramente, contra essas mutações. Mas para os cancros, que são a grande maioria, 95%, que são ocasionais, arbitrários, não de natureza hereditária, nesse caso, é muito difícil termos uma vacina.

O que para si vai ser a vitória nesta luta? O que é que considera uma vitória? Dado que é tão complexo o avanço científico, são tantas doenças, o cancro são centenas de doenças diferentes. Será transformar o cancro numa doença crónica?

É uma ótima pergunta e, lá está, pelo cancro ser tão complexo, a resposta pode ser diferente para vários tipos de cancro. No melanoma, o que nós queremos é curar mesmo. A imunoterapia, que já está em prática, pensa-se que terá curado os primeiros doentes a serem tratados com imunoterapia. Eles foram tratados há 15 anos, o cancro não voltou e a perspetiva é de estarem curados. Para outros tipos de cancro, se calhar, não vamos conseguir a cura e vamos precisar de torná-lo uma doença crónica controlada, de tal forma que a pessoa vai morrer de velhice e não de cancro. E, portanto, cada cancro a expectativa pode ser diferente, mas nós imunologistas vamos tentar pôr o pé no acelerador rumo à cura. Se conseguirmos a cura, ficamos satisfeitos. Se não conseguirmos e controlarmos e a pessoa não morrer de cancro, também ficamos satisfeitos. Portanto, será sempre um ganho, desde que a pessoa não morra de cancro. O objetivo é não morrer de cancro.

Exatamente. Olha, a minha mulher teve um linfoma não-Hodgkin há 20 anos. Ela tinha 13 anos na altura. Portanto, já passaram 20 anos. Eu sei que a sua área não é o acompanhamento clínico dos doentes, mas é alguém que desenha os tratamentos do futuro também. E da perspetiva da ciência que faz hoje, o que é que mudou nestas duas décadas, que possa descansar o coração de quem já ultrapassou esta doença há tanto tempo?

É ótima pergunta também e, na verdade, para os linfomas não-Hodgkin, houve um enorme avanço nos últimos 10 anos, que são as chamadas CAR T cells ou células CAR T. É uma terapia celular também. Aliás, nós estamos a adaptar esta tecnologia para a nossa terapia das células gama delta e o que as CAR T conseguiram fazer foi exatamente em leucemias e linfomas não-Hodgkin, que não respondiam à quimioterapia, conseguir que houvesse remissões completas, isto é, o tumor desaparecer, com esta terapia celular. Portanto, foi um avanço. A primeira aprovação foi 2017, já depois da sua esposa ter sofrido deste linfoma não-Hodgkin, e é um bom exemplo de um avanço nos últimos 10 anos. Nós queremos que esta tecnologia das tais CAR T possa ser aplicada a vários tipos de tumores diferentes. E já é um descanso saber que, mesmo para pessoas que foram tratadas com quimioterapia e ela possa ter funcionado, se o cancro voltar, temos novas armas para tratar, como as células CAR T, por exemplo.

Eu acho extraordinário. Deixe-me dar-lhe os parabéns. Algo que eu admiro bastante é alguém do ramo científico conseguir se expressar de uma forma para que qualquer pessoa consiga entender.

Obrigado.

Isto é muito importante nos dias de hoje.

Devo agradecer aos meus alunos de medicina, porque tenho de os ensinar quando eles entram na faculdade e, obviamente, quando se entra na faculdade, ainda se tem de falar de uma forma mais pedagógica, antes dos médicos se tornarem demasiado crípticos com tanto material tecnológico e técnico, a que têm acesso durante a formação.

Exatamente. E é mesmo também importante suscitar o interesse também de quem está lá fora e acaba por ter dificuldade em acompanhar termos tão científicos. Como é que explica o seu trabalho à sua família no jantar de domingo? Os mais novos, que têm menos capacidade de entendimento desta sua área, sem que fiquem todos a olhar para si, sem perceber nada do que está a dizer.

Tenho uma sobrinha de 13 anos e tento lhe explicar a ela também. Ela, felizmente, gosta bastante de biologia, portanto ajuda. Mas, em todo o caso, no caso do sistema imunitário e das terapias celulares, ela é muito permissiva a metáforas muito bélicas. Porque é esta ideia de exército. E o que eu tento sumarizar é: nós temos no nosso sangue uma série de soldados, mas são, no fundo, os tais recrutas da tropa. Não sabem fazer quase nada, estão ali e precisam de ser treinados. E o que nós fazemos, por exemplo, no nosso laboratório, é em duas semanas converter recrutas inexperientes em comandos. E eles saem dali altamente especializados, uma tropa de elite, em números muito elevados e que vão então entrar na circulação. Nós temos de injetá-los no sangue do doente, mas o desafio começa aí, porque eles têm de encontrar o tumor. O tumor muitas vezes está camuflado, como acontece numa guerra, e eles têm de conseguir distingui-lo, destruí-lo e ao mesmo tempo não destruir o meio à volta. Porque se destruírem, por exemplo, o que os americanos fizeram no Vietnã, também não é uma boa ideia. E é toda esta batalha em controlar os efeitos secundários, mas ser bastante eficaz, porque o pior no cancro é: nós destruímos, mas não erradicamos. E o tumor monta um contra-ataque. O contra-ataque pode ser terrível. Por quê? Porque o sistema imunitário tentou matar todas as células fáceis e deixou as mais difíceis. E o tumor que aí vem é o pior possível, é o mais agressivo, para o qual a imunoterapia que nós tínhamos já não vai funcionar. E então aí temos um problema. Portanto, é toda esta batalha que eu tento explicar e com ela mostrar que nós vamos continuar a investigar para que, no final, nós ganhemos a guerra.

Sabe que quando o Bruno está a falar, aquilo que me vem à cabeça são os desenhos animados Era Uma Vez a Vida.

Adorava, claro. Foram parte da minha escolha de ir para o ramo da biologia e da bioquímica, sem dúvida. Sim, foram uma grande inspiração.

Porque esse exército que tanto fala, eu já não os vejo há mais de 30 anos, mas é claro que me lembro perfeitamente desses exércitos.

Eram fantásticos e tornavam aquilo que se lia nos livros muito mais vivo e muito mais interessante. Era Uma Vez a Vida era fantástico, tal como Era Uma Vez no Espaço. Também podia ter ido para astronauta, mas preferi a ciência biológica.

Muito bem, Bruno Silva Santos, muito obrigado. Foi fantástica a explicação que aqui nos deixou. Obrigado também ao ator Thiago Castro.

Muito obrigado.

Satisfeito com as respostas do Bruno Silva Santos? Quase.

Sem dúvida, é o que eu disse. Torna tudo tão simples e é de fácil entendimento que esta conversa é tão prazerosa. Muito obrigado.

Obrigado aos dois. Curiosamente que regressa dentro de 15 dias com mais novidades do mundo científico com escala micro, mas com potencial macro. Até lá.